近日，我院儿童风湿科郑雯洁主任与浙江大学生命科学研究院周青教授、浙江大学良渚实验室俞晓敏研究员团队研究发现，il-1r1基因突变导致一种新型自身炎症性疾病——loss of il-1r1 sensitivity to il-1ra (lirsa)，通过靶向使用il-1β抑制剂卡那单抗（canakinumab）疗效显著，并在免疫学权威期刊immunity上发表题为“identification of an il-1 receptor mutation driving autoinflammation directs il-1-targeted drug design”的研究论文。
自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases，aids) 是固有免疫途径失调导致的一组具有遗传异质性的风湿免疫性疾病，临床以反复或持续的系统性和器官特异性炎症为特点。遗传因素在自身炎症性疾病的发生中起着极为重要的作用。
本例患者以反复关节肿痛、骨髓水肿及炎症指标升高为主要表现，在我院儿童风湿科住院诊断慢性复发性多灶性骨髓炎（crmo），全外显子基因测序报告阴性，未找到有效的治疗方案。浙江大学周青教授研究团队再度分析全外显子测序结果发现患者的il1r1基因携带一个新发p.lys131glu (k131e)突变，造成il-1受体无法与拮抗因子il-1ra结合，从而引起il-1通路上的过度炎症反应。进一步研究发现，患者的血清中促炎细胞因子il-1β、il-6、il-8等水平显著升高，转录组学分析发现患者的pbmcs中，il-1调控的nf-κb和mapk炎症信号通路基因转录水平显著上升。
通过蛋白结构模拟，分子动力学分析和一系列体外细胞实验证明k131e突变抑制il-1r1与其拮抗蛋白il-1ra的相互作用，但不影响与il-1α/β的结合，考虑到il-1α/β的转录也受到自身调控的il-1通路的激活，因此k131e突变导致il-1信号通路不受抑制的持续激活是导致患者自身炎症发生的根本原因。作者证明只有当k131位点发生电荷翻转时（突变成谷氨酸e或天冬氨酸d），il-1r1与il-1ra的结合受到抑制。
依据这一系列实验研究，il-1r1 k131e突变的致病性得到确认，通过靶向使用il-1β拮抗剂卡那单抗的治疗，患者骨髓炎表型得到有效控制，生长发育迅速追赶，取得了极佳的治疗效果。
该研究进一步根据发现的k131e突变只破坏il-1r1与il-1ra的结合，不影响其与il-1α/β结合的特性，创新设计了一种新的靶向il-1的药物。将k131e突变引入现有的生物制剂利纳西普(rilonacept)，一种串联il-1rap和il-1r1的细胞外区域和人igg1的fc片段组成的融合蛋白，创造出新的特异性结合il-1α/β的新药（rilabnacept），体外细胞实验和动物模型实验均证明新药rilabnacept拥有更强的抑制il-1的功能。
浙江大学生命科学研究院的王宇沙博士、王俊博士、温州医科大学附属第二医院儿童风湿科的郑雯洁主任为论文的共同第一作者，浙江大学生命科学研究院周青教授和浙江大学良渚实验室俞晓敏研究员为共同通讯作者。
（作者|儿童风湿科 黄继谦 ）
